Studie zeigt, dass Cannabidiol (CBD) Anfälle bei vielen behandlungsresistenten Formen der pädiatrischen Epilepsie reduziert
Unter der Leitung von Forschern der NYU Grossman School of Medicine fand die neue Studie heraus, dass CBD Signale blockiert, die von einem Molekül namens Lysophosphatidylinositol (LPI) übertragen werden. LPI wird in Gehirnzellen gefunden, die als Neuronen bezeichnet werden, und es wird angenommen, dass es Nervensignale als Teil der normalen Funktion verstärkt, aber von Krankheiten entführt werden kann, um Anfälle zu fördern.
Online veröffentlicht am 13. Februar in der Zeitschrift Neuronbestätigt diese Arbeit eine frühere Erkenntnis, dass CBD die Fähigkeit von LPI blockiert, Nervensignale in einer Region des Gehirns namens Hippocampus zu verstärken. Die aktuellen Ergebnisse unterstützen zum ersten Mal, dass LPI auch Signale schwächt, die Anfällen entgegenwirken, was den Wert der CBD-Behandlung weiter erklärt.
Unsere Ergebnisse vertiefen das Verständnis eines zentralen Mechanismus der Anfallsinduktion, mit vielen Implikationen für die Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen. Richard W. Tsien, PhD, korrespondierender Autor, Vorsitzender der Abteilung für Physiologie und Neurowissenschaften an der NYU Langone Health.
„Die Studie verdeutlichte auch nicht nur, wie die CBD wirkt entgegen Krampfanfälle, sondern im weiteren Sinne, wie Schaltkreise im Gehirn ausgeglichen sind“, fügt Dr. Tsien, ebenfalls Direktor des Institute of Neuroscience der NYU Langone, hinzu. "Verwandte Ungleichgewichte sind bei Autismus und Schizophrenie vorhanden, daher kann das Papier eine breitere Wirkung haben."
Eine pathogene Schleife
Die Ergebnisse der Studie basieren darauf, wie jedes Neuron „zieht“, um einen elektrischen Impuls entlang einer Verlängerung seiner selbst zu senden, bis es eine Synapse erreicht, den Raum, der es mit der nächsten Zelle in einem neuralen Pfad verbindet. Wenn es das Ende der Zelle vor der Synapse erreicht, löst der Impuls die Freisetzung von Verbindungen aus, die Neurotransmitter genannt werden, die die Lücke überqueren, um die nächste Zelle zu beeinflussen. Einmal überschritten, regen diese Signale die Zelle an, sich zu aktivieren (Erregung) oder zu verlangsamen (Hemmung). Das Gleichgewicht zwischen den beiden ist wesentlich für die Gehirnfunktion; zu viel Aufregung fördert Anfälle.
Die neue Studie befasste sich mit mehreren Nagetiermodellen, um die Mechanismen hinter Anfällen zu untersuchen, häufig durch Messen des informationstragenden elektrischen Stromflusses mit Elektroden mit feiner Spitze. Andere Experimente haben die Wirkung von LPI durch genetische Unterdrückung seines Hauptsignalpartners oder durch Messung der Freisetzung von LPI nach Anfällen untersucht.
Die Tests bestätigten frühere Erkenntnisse, dass LPI Nervensignale beeinflusst, indem es an ein Protein namens G-gekoppelter Rezeptor 55 (GPR55) auf der Zelloberfläche von Neuronen bindet. Es wurde festgestellt, dass diese präsynaptische LPI-GPR55-Interaktion die Freisetzung von Calciumionen in die Zelle verursacht, was die Zellen dazu anregt, Glutamat, den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter, freizusetzen.
Wenn LPI GPR55 auf der anderen Seite der Synapse aktivierte, schwächte es außerdem die Hemmung und verringerte die Zufuhr und richtige Disposition von Proteinen, die für die Hemmung erforderlich sind. Zusammengenommen schafft dies einen "gefährlichen" zweigleisigen Mechanismus zur Steigerung der Erregbarkeit, erklären die Autoren.
Das Forschungsteam fand heraus, dass gentechnisch veränderte Mäuse ohne GPR55 oder die Behandlung von Mäusen mit pflanzlichem CBD vor anfallsauslösenden Reizen die LPI-vermittelten Wirkungen auf die exzitatorische synaptische Übertragung und Hemmung blockierten. Während frühere Studien GPR55 als Ziel von CBD für die Anfallsreduktion impliziert haben, haben aktuelle Arbeiten einen detaillierteren Wirkungsmechanismus vorgeschlagen.
Die Autoren schlagen vor, dass CBD eine „positive Rückkopplungsschleife“ blockiert, in der Anfälle die LPI-GPR55-Signalisierung erhöhen, was wahrscheinlich weitere Anfälle fördert, die wiederum die LPI- und GPR55-Spiegel erhöhen. Der vorgeschlagene Teufelskreis stellt einen Prozess dar, der wiederholte epileptische Anfälle erklären könnte, obwohl zukünftige Studien erforderlich sind, um dies zu bestätigen.
Darüber hinaus konzentriert sich die aktuelle Studie auf das aus Pflanzen gewonnene Cannabinoid CBD, aber die Autoren stellen fest, dass LPI Teil eines Signalnetzwerks ist, das „Endocannabinoide“ wie 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) umfasst, die natürlicherweise in menschlichem Gewebe vorkommen. LPI- und 2-AG-Zielrezeptoren, die ebenfalls von CBD reguliert werden, aber unterschiedliche Wirkungen an der Synapse haben. Während LPI eingehende elektrische Signale verstärkt, reagieren Endocannabinoide wie 2-AG auf eine Zunahme der Gehirnaktivität, indem sie die Freisetzung von Neurotransmittern aus Nervenzellen reduzieren. Interessanterweise können LPI und 2-AG durch die Wirkung von Enzymen ineinander umgewandelt werden.
„Theoretisch könnte das Gehirn die Aktivität kontrollieren, indem es zwischen pro-exzitatorischem LPI und den restaurativen Wirkungen von 2-AG umschaltet“, sagt der Erstautor der Studie, Evan Rosenberg, PhD, ein Postdoktorand in Tsiens Labor. „Arzneimitteldesigner könnten als zusätzlichen Ansatz zur Kontrolle von Anfällen die Enzyme hemmen, die der Produktion von LPI zugrunde liegen, oder seine Umwandlung in 2-AG fördern. IPL könnte auch als Biomarker für Anfälle oder als Prädiktor für das klinische Ansprechen auf CBD dienen, was ein Bereich für zukünftige Forschung ist. »
Neben Dr. Tsien und Dr. Rosenberg waren Simon Chamberland, Erica Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Alejandro Salah, Nicolas Chenouard, Simon Sun und György Buzsaki, MD, Autoren der Studie vom Department of Neuroscience and Physiology and Neuroscience Institute der NYU Langone , PhD. Weitere Autoren der NYU Langone waren Orrin Devinsky, MD, von der Abteilung für Neurologie, Rebecca Rose von der Abteilung für fortgeschrittene Forschungstechnologien und Drew R. Jones, PhD, von der Abteilung für Biochemie und Molekulare Pharmakologie.
